The use of IVF antibiotics as a way to increase the safety of antibiotic therapy

Нормальная микрофлора человека выполняет многочисленные функции по поддержанию гомеостаза [3,4,5,6]; В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) обитают более 400 видов бактерий - представителей 17 разных семейств с общей биомассой около 1,5 кг. Плотность микрофлоры выше всего в толстой кишке, около 1012 КОЕ/мл. [5,7]. В силу столь высокой заселенности микрофлорой толстая кишка несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими отделами ЖКТ. Главная (резидентная) микрофлора толстой кишки на 90 % состоит из анаробных микроорганизмов - бифидобактерий, бактероидов и лактобацилл. В небольшом количестве содержатся энтерококки и пропионобактерии.
 

Сопутствующая (факультативная) микрофлора представлена, аэробами: эшерихиями, эубактериями, фузобактериями, кокками. По характеру метаболизма бактерии толстой кишки делятся на две группы: протеолитические и сахаролитические. Протеолитические виды (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии и др.) используют в качестве питательного субстрата для жизнедеятельности продукты кишечного гидролиза белков, и в результате их метаболизма образуют токсические вещества, в том числе ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды. Эти вещества способствуют развитию, воспаления, новообразований. Большинство протеолитических микроорганизмов являются условно-патогенными. Сахаролитическая флора (бифидобактерии, лактобациллы, некоторые кокки, пропионобактерии) используют углеводные субстраты, поступающие в толстую кишку, и полисахариды кишечной слизи.

Метаболические функции, выполняемые сахаролитическими микробами, поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры. 

Нормальная микрофлора ЖКТ осуществляет метаболические и защитные функции. В рамках метаболических функций микрофлора ЖКТ синтезирует ряд аминокислот, витаминов, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) и целый ряд других биологически активных веществ. Защитные и иммунные функции микрофлоры направлены на поддержание колонизационной резистентности и антагонизма по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Бифидобактерии и лактобациллы нормальной микрофлоры кишечника регулируют неспецифический и специфический клеточный и гуморальный иммунитет, индуцируют синтез иммуноглобулинов, лизоцима, интерферона [7,8,9,10].  Различные факторы внешней и внутренней среды могут существенно влиять на состав кишечной микрофлоры, что может не только нарушать нормальное течение физиологических процессов, но и приводить к тяжелым патологическим состояниям. Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбактериозом кишечника. Одной из наиболее частых причин развития дисбактериоза кишечника является применение антибиотиков, которые, в силу спектра своего антибактериального действия могут подавлять жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно изменять «микробный пейзаж» ЖКТ. Негативное воздействие антибиотиков на микрофлору кишечника может происходить за счет нескольких компонентов. Неблагоприятный эффект может оказать часть препарата, которая не всосалась в кишечнике или вновь попала туда вследствие энтерогепатической циркуляции. Также подавлять сапрофитные бактерии ЖКТ, может фракция антибиотика, поступившая в системный кровоток и оказывающая антибактериальное воздействие на различные органы и ткани организма, включая ЖКТ (рисунок 1).

Рисунок 1

 

Патологическое изменение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, менять моторику, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов. Клинические проявления нарушения кишечного микробиоценоза могут варьировать по степени тяжести от легкой диареи до тяжелого колита со смертельным исходом. Комплекс патологических изменений в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, развившийся вследствие применения антибиотиков, обозначают как антибиотик–ассоциированная диарея (antibiotic associated diarrhea). У пациентов с этой патологией практически всегда эндоскопически и гистологически можно выявить признаки колита, что делает обоснованным также термин «антибиотик–ассоциированный колит». Частота этого состояния, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%. Наиболее тяжелым и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотик–ассоциированным дисбактериозом кишечника, является С. difficile–ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile.

При этом зафиксированы случаи развития псевдомембранозного колита спустя два месяца после завершения курса антибактериальной терапии [11,12,13]. У некоторых больных, прием антибиотиков вызывает лавинообразный рост популяции С. difficile. При этом происходят изменения токсигенных свойств микроорганизма, повышается синтез энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Тяжелой формой С. difficile–ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, при развитии которого летальность достигает 30% [14,15,16]. Типичными симптомами псевдомембранозного колита являются сильные боли в животе, подъем температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато–желтых бляшек размером 0,5–2,0 см в диаметре на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембранозном колите является определение в фекалиях токсина А С. difficile методом латекс–агглютинации.

Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза. Однако действие различных групп и отдельных препаратов имеют определенные особенности. В частности, ампициллин в значительной степени подавляет рост микрофлоры кишечника по сравнению с амоксициллином, который способствует лишь некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriacaea. Это определяется значительно меньшими показателями энтеральной биодоступности ампициллина по сравнению с амоксициллином и достаточно большой фракцией препарата, которая остается и действует в просвете толстого кишечника.  Антибиотики из группы цефалоспоринов способствуют росту численности энтерококков и С. difficile. Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов рода Enterobacteriacaea и в меньшей степени – энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С. difficile [17]. Для восстановления микрофлоры используют три группы средств: пробиотики, пребиотики и синбиотики. Пробиотики - пищевые продукты, лекарственные средства или биологически активные добавки в виде монокультур или комбинированных культур на основе живых представителей резидентной микрофлоры (бифидобактерий, лактобацилл, энтерококков) или непатогенных спорообразующих микроорганизмов и сахаромицет.

Пребиотики не всасываются в тонкой кишке, подвергаются бактериальной ферментации в толстой кишке. Большая часть пребиотиков относится к олиго- или полисахаридам (клетчатке). Синбиотики – это комбинация пробиотиков и пребиотиков. Основную группу пребиотиков составляют олигосахариды с 2-10 атомами углерода. Олигосахариды не гидролизуются и не всасываются в тонкой кишке, поскольку в щеточной каемке отсутствуют ферменты для их расщепления. В неизмененном виде они поступают в толстую кишку, где подвергаются бактериальной ферментации. К этой группе пребиотиков относится лактулоза - синтетический дисахарид, состоящий из фруктозы и галактозы. Лактулоза реализует свое действие только в толстой кишке. Она гидролизуется, главным образом, бифидобактериями и лактобациллами, для которых лактулоза служит питательным субстратом, что приводит к увеличению их биомассы. Таким образом, этот дисахарид является бифидо- и лактогенным пребиотиком, нормализующим баланс и восстанавливающим функции микрофлоры [19,20,21] Конечными продуктами метаболизма лактулозы являются муравьиная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК). Антагонизм бифидобактерий и лактобацилл и снижение рН (закисление среды) в полости кишечника за счет кислых метаболитов приводит к подавлению роста условно-патогенной протеолитической микрофлоры. Усиление роста бифидобактерий под влиянием лактулозы было доказано в исследовании, проведенном Bouchnic Y. [22]

Еще одно испытание на здоровых добровольцах показало, что на фоне приема лактулозы плотность популяций бифидобактерий увеличивается в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, а плотность популяций клостридий параллельно снижается почти в 3 раза. Показано выраженное действие лактулозы в отношении стимуляции роста и ферментативной активности бифидобактерий [23]. Важное преимущество лактулозы перед пробиотиками состоит в возможности ее применения вместе с антибактериальными препаратами у больных, при повторных курсах антибиотикотерапии по поводу хронических заболеваний (хронических неспецифических заболеваний легких, хронического пиелонефрита и др.). Пребиотическое действие лактулозы восстанавливает нарушенный микробиоценоз толстой кишки, и препятствует подавлению нормальной микрофлоры. Эффективность пробиотиков в таких случаях значительно ниже, так как живые штаммы бактерий, входящие в их состав, подвергаются негативному влиянию антибиотиков. Штаммы микроорганизмов в пробиотиках не всегда совместимы с представителями собственной микрофлоры человека. В силу этого они могут модулировать иммунное воспаление. Кроме того, пробиотики могут передавать антибиотикорезистентность штаммам микрофлоры человека. Любой пробиотический штамм потенциально опасен как донор и реципиент генов резистентности к антибиотикам. Показано, что лактулоза восстанавливает клеточный и гуморальный иммунитет [8].  Как оказалось, ее 2-недельный прием приводит к достоверному повышению или полной нормализации уровней IgA, Т-хелперов и Т-супрессоров у разных категорий больных. 

Лактулоза потенцирует позитивные эффекты пробиотических лакто и бифидобактерий. На основе этого потенцирующего сочетания формируются биологические активные добавки и лекарственные препараты, относящиеся к симбиотикам. 

Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р лактулоза включена в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Таким образом, использование пребиотика - лактулозы позволяет существенно снизить риски для микробиоциноза ЖКТ и повысить эффективность антибактериального лечения за счет потенцирования иммунной системы организма больного.

В арсенал врачей достаточно прочно вошли комбинированные лекарственные препараты, в которые помимо лекарства, осуществляющего основное фармакодинамическое воздействие на организм, входит второе лекарство – корректор потенциальных побочных эффектов первого компонента. К числу таких препаратов относятся: комбинированные диуретики, содержащие в одной таблетке гидрохлортиазид и калийсберегающий диуретик; антиагреганты, содержащие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и антацид; противовоспалительные препараты, содержащие НПВП и блокатор протонной помпы и ряд других комбинаций.  Для уменьшения, повреждающего воздействия антибиотиков на биоциноз кишечника были разработаны «экологичные антибиотики» (ЭКО антибиотики), таблетки которых наряду с антибактериальным компонентом содержат пребиотик-лактулозу. Одной из важных технологических особенностей изготовления этих препаратов является включение в состав таблеток специальной формы лактулозы – ангидро. Это лактулоза высокой степени очистки, которую получают из раствора путем кристаллизации. Количество примесей в такой лактулозе не превышает 3%, в то время, как в обычной лактулозе примеси могут составлять 30-35%. Кристаллы лактулозы подвергаются длительной сушке, измельчению в порошок и включаются в таблетку вместе с антибактериальным препаратом из той или иной группы. Это позволяет включать достаточные для оказания пребиотического эффекта количества лактулозы в сравнительно небольшой объем таблетки того или иного ЭКОантибиотика (рисунок 2).

Рисунок 2

При этом фармакокинетика ЭКОантибиотиков является полностью аналогичной препаратам, содержащим только субстанцию с антибактериальным действием. То есть ЭКОантибиотики полностью биоэквивалентны «простым» антибактериальным средствам. Лактулоза-ангидро не взаимодействует с молекулой антибиотика, не влияет на ее химическую структуру, фармакокинетику и клиническую эффективность препарата. 

Лактулоза – ангидро, включенная в состав ЭКОантибиотиков в количестве 300 мг в одной таблетку, оказывает адекватное пребиотическое действие, но не вызывает изменения осмотического давления в кишечнике, не оказывает влияния на его моторику (послабляющего действия), в отличие от обычных препаратов, содержащих лактулозу и препятствует отрицательному воздействмию антибиотика на микробиоциноз организма (рисунок 3).

Разработанные на сегодня ЭКОантибиотики представлены в таблице 1. Состав и технология производства препаратов группы запатентованы более чем в 30 странах мира.

Таблица 1

ЭКОантибиотик	Форма выпуска
ЭКОБОЛ (амоксициллин)	Таблетки 250 мг №14 Таблетки 500 мг №14
ЭКОКЛАВ (амоксициллин + клавулановая кислота)	Таблетки 375 мг №15 Таблетки 625 мг №15 Таблетки 1000 мг №15 Порошок для изготовления суспензии 156,25 мг и 312,5 мг на 5 мл.
ЭКОМЕД (азитромицин)	Капсулы 500 мг №3 Таблетки 250 мг №6 Порошок для изготовления суспензии 100 и 200 мг на 5 мл.
ЭКОЗИТРИН (кларитромицин)	Таблетки 250 мг №14 Таблетки 500 мг №14
ЭКОЦИФОЛ (ципрофлоксацин)	Таблетки 250 мг №10 Таблетки 500 мг №10
ЭКОЛЕВИД (левофлоксацин)	Таблетки 250 мг №5 Таблетки 500 мг №5

Как видно из таблицы 1, в перечень ЭКОантибиотиков вошли наиболее востребованные и распространенные в клинической практике препараты. Это полусинтетический аминопенициллин – амоксициллин (ЭКОБОЛ) и защищенный полусинтетический аминопенициллин – ко-амоксиклав (ЭКОКЛАВ). Эти препараты включены в средства первого ряда для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, инфекций моче-выводящих путей. Амоксициллин (ЭКОБОЛ) также входит в схемы эрадикации H. Pylori, рекомендованные четвертым Маастрихтским консенсусом. Ко-амоксиклав (ЭКОКЛАВ) за счет включения в его состав наряду с амоксициллином клавулановой кислоты, устойчив к действию бета-лактамаз стафилококков и многих грам-отрицательных аэробных и анаэробных бактерий, что определяет достаточно широкий спектр его антимикробного действия. Препарат, кроме лечения респираторных инфекций широко применяется для лечения инфекций брюшной полости и органов малого таза.

Важное место в антибактериальной терапии занимают макролидные антибиотики. Препараты данной группы рассматриваются, как альтернатива полусинтетическим пенициллинам в лечении бактериальных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Это определяется достаточно высокой чувствительностью к ним пневмококка. Препараты группы эффективно действуют на внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы и др.), что расширяет их возможности в лечении респираторных инфекций и делает одними из основных для лечения заболеваний, передающихся половым путем, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Помимо антибактериального макролидам присуще противовоспалительное и иммуностимулирующее действие.

 Наиболее востребованы сегодня полусинтетические макролиды: кларитромицин и азитромицин. Эти препараты также входят в перечень ЭКО антибиотиков под названием ЭКОМЕД (азитромицин) и ЭКОЗИТРИН (кларитромицин). Азитромицин некоторые исследователи относят к классу азалидов из-за наличия в его структуре атома азота. Азитромицин обладает наибольшей среди препаратов группы способностью накапливаться в тканях, что определяет возможность его применения один раз в день, в течение трех дней при респираторных инфекциях легкого и среднетяжелого течения. Препарат достаточно эффективно действует на гемофильную палочку, в отношении которой другие макролиды значительно менее активны. Кларитромицин оказывает выраженное действие на стрептококк и внутриклеточные патогены. Отмечена его высокая активность в отношении H. Pylori, что позволило его включить в схемы эрадикации этого возбудителя у пациентов с язвенной болезнью и другими заболеваниями.

Наряду с основными группами антибиотиков в алгоритмы современного антибактериального лечения включаются фторхинолоны. Эти препараты являются синтетическими антибактериальными средствами, полученными в результате включения атомов фтора в структуру хинолона. Это позволило существенно расширить спектр антибактериального действия и оптимизировать фармакокинетику препаратов группы. На сегодня выделяют «классические» и « респираторные» фторхинолоны. Представители обоих классов представлены и в «линейке» ЭКО антибиотиков. Ципрофлоксацин (ЭКОЦИФОЛ) оказался наиболее удачным и востребованным среди «классических» фторхинолонов. Ему присуща выраженная активность в отношении грамотрицательных возбудителей. Препарат эффективно действует на различные энтеробактерии и синегнойную палочку. Это позволяет его с успехом использовать при инфекциях желудочно-кишечного тракта, брюшной полости, моче-выводящих путей, внутрибольничных респираторных инфекциях. Традиционно «слабым местом» в спектре действия «классических» фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, является их низкая антибактериальная активность в отношении стрептококков, в том числе пневмококков. Для преодоления этого недостатка, в клиническую практику были внедрены «респираторные» фторхинолоны, спектр действия которых включает стрепто- и пневмококки, в том числе, резистентные к пенициллину.

Препараты активны в отношении штаммов гемофильной палочки, продуцирующих бета-лактамазу, внутриклеточных и грамотрицательных возбудителей. Это делает их достаточно универсальными при лечении респираторных инфекций, вызванных возбудителями с высоким уровнем резистентности к антибиотикам (бета-лактамным, макролидным), которые часто встречаются у пациентов с выраженной сопутствующей патологией, а также страдающих хронической обструктивной болезнью легких в далеко зашедших стадиях и имеющих выраженное снижение показателей функции внешнего дыхания. Одним из наиболее распространенных и эффективных «респираторных» фторхинолонов является левофлоксацин. Левофлоксацин используется в схемах комбинированной терапии туберкулеза и в схемах эрадикации H. Pylori, рекомендованных IV Маастрихтским консенсусом.  Следует отметить, что впервые в IV Маастрихтском консенсусе была констатирована целесообразность применения пребиотической терапии для усиления эффекта эрадикации H. Pylori.  Левофлоксацин также входит в группу ЭКОантибиотиков под названием ЭКОЛЕВИД. Таким образом, перечень ЭКОантибиотиков включает наиболее актуальные и современные препараты, широко используемые в клинической практике, как на этапе амбулаторного лечения, так и в стационарах.

Оценка эффективности и безопасности ЭКОантибиотиков была проведена в ряде исследований. Так при сравнительной оценке эффективности препаратов ЭКОЗИТРИН (кларитромицин) и Клацид (кларитромицин) у пациентов с острым бактериальным синуситом в амбулаторных условиях была показана  их идентичная бактериологическая и клиническая эффективность. При этом негативное влияние на микрофлору кишечника было выявлено у Клацида, но отсутствовало у ЭКОЗИТРИНа [24]. В заключении, можно отметить, что ЭКОантибиотики – это препараты биоэквивалентные обычным антибиотикам, содержащим ту же антибактериальную субстанцию, но значительно превосходящие их по безопасности в отношении воздействия на микробиоциноз организма пациента, за счет включения в их состав пребиотической дозы высоко очищенной лактулозы-ангидро. Их применение позволяет сохранить баланс кишечной микрофлоры и поддержать микроэкологию кишечника пациента в период лечения. Применение ЭКОантибиотиков значительно снижает риски развития кандидозов и поражения кишечника, ассоциированного с С.difficile (антибиотик-ассоциированной диареи). Позитивное воздействие пребиотика – лактулозы усиливает иммунный статус пациента и потенцирует антибактериальный эффект ЭКОантибиотика.

1. Белоусова Н.А., Морозова Н.А. Возможности лактулозы в коррекции нарушений кишечной микрофлоры // Фарматека, 2005, №1 (97); Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1. Микрофлора человека и животных и ее функции. М., 1998. 288 с.

2. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов // Фарматека. 2003. № 7. С. 56-63.

3. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004.; Бондаренко В.М.

4. Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

5. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1. Микрофлора человека и животных и ее функции. М., 1998. 288 с.

6. Gibson GR, Berry-Ottaway P, Rastall RA. Prebiotics: new developments in functional food. Oxford, UK: Chandos Publishing Limited 2000.; Preid MG, Vonk RJ, Sun X, et al. The physiology of colonic metabolism. Possibilities for interventions with pre- and probiotics. Eur J Nutr 2002(suppl. 1):I2-I10.

7. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

8. Доронин А.Ф., Шендеров Б.А. Функциональное питание. М., 2002. 296 с.

9. McCracken VJ, Gaskins HR. Probiotics and the immune system.-in: Tannock GW ed. Probiotics a critical review. Wymondham: Horizon Scintific Press 1999, p. 85-111.

10. Ouwehand A, Isolauri E, Salminen S. The role of intestinal microflora for the development of the immune system in early childhood. Eur J Nutr 2002(suppl. 1): I/32-I/37.

11. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника //РМЖ, 2004, №3.

12. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции, вызванной Clostridium difficile // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2002, №3, Том 4.

13. Малов В.А. Антибиотик – ассоциированные диареи // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2002, №1, Том 4.

14. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А.. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками.// Вестник хирургии им.И.И.Грекова.– 1997.– том 156.– N2.– С.108–111.

15. Sullivan A., Edlund C., Nord C.E. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora.// Lancet Infect.Dis.– 2001.– Vol.1.– N2.– P.101–114. 

16. McFarland L.V. Risk factor for antibiotic–associated diarrhea.// Ann.Med.Intern. (Paris).– 1998.– Vol.149.– N.5.– P.261–266.

17. Edlund C., Nord C.E.. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection.// J.Antimicrob.Chemoter.– 2000.– Vol.46 Suppl.S1.– P.41–41.

18. Clausen MR, Mortensen PB. Lactulose, disacchfrides and colonic flora. Drugs 1999;53: 930-42.; Gibson GR, Roberfroid VB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introduction the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125: 1401-12. 

19. Clausen MR, Mortensen PB. Lactulose, disacchfrides and colonic flora. Drugs 1999; 53: 930-42.

20. Gibson GR, Roberfroid VB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introduction the concept of prebiotics. J Nutr 1995; 125: 1401-12. 

21. Gibson GR, Berry-Ottaway P, Rastall RA. Prebiotics: new developments in functional food. Oxford, UK: Chandos Publishing Limited 2000.

22. Bouchnic Y. Lactulose ingestion increases fecal bifidobacterial counts. A randomized double blind study in healthy humans. Eur J Nutr. 2004; 58:462-466.

23. Ballongue J, Schumann C, Quignon P. Effect of lactulose and lactilol on microbiota and enzymatic activity. Scand J Gastroenterol 1997;32:41-44.

24. Янов У.К, Коноплев О.И., Науменко Н.Н., Антушева И.А. Антибиотики с повышенным профилем безопасности для кишечной микрофлоры: новые перспективы антибиотикотерапии острых бактериальных синуситов. // Российская отоляриноларингология, №3 (46), 2010, С.181-194.