Antibiotic therapy for acute otitis media in children

Поскольку главные возбудители ОСО – пневмококки и гемофильные палочки, это необходимо учитывать при эмпирическом выборе антибиотика. Несмотря на то что этиология отитов не связана с клинической картиной заболевания, ОСО, вызванные пневмококками, протекают тяжелее и чаще сопровождаются осложнениями.

Согласно многочисленным исследованиям, проведенным в нашей стране, наиболее вероятными возбудителями отитов являются S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes и M. catarrhalis, несколько реже – S. viridans, St. aureus, S. epidermidis и анаэробы.

Центральной части России у S. pneumoniae и H. influenzae, выделенных при ОСО, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97,0% штаммов S. pneumoniae чувствительны к амоксициллину, 100% – к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму; 98% штаммов H. influenzae чувствительны к амоксициллину, 100% – к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму [1].

Причины частого развития ОСО в детском возрасте – присущая данной возрастной группе незрелость защитных иммунных механизмов, анатомо-физиологические особенности строения среднего уха, короткая, широкая и зияющая слуховая труба (норма в детском возрасте)

Поэтому стартовым препаратом для лечения ОСО у детей остается амоксициллин и амоксициллин/клавуланат.

Альтернативы антибактериальной терапии (АБТ) при острых бактериальных средних отитах нет. АБТ назначается всем детям до 6 мес. независимо от тяжести клинических проявлений, а при подозрении на ОСО – даже в том случае, когда нет полной уверенности в точности диагноза.

Детям от 6 мес. до 2 лет АБТ назначается в случае точно установленного диагноза.

Постановке точного диагноза способствуют следующие критерии:

• Острое, внезапное появление симптомов ОСО (в большинстве случаев этому предшествует ОРВИ).
• Наличие жидкости в полостях среднего уха. Отоскопически определяется выбухание барабанной перепонки, ограничение или отсутствие ее подвижности (импедансометрия подтверждает этот признак), оторея
• Отоскопически (оптическая пневмоотоскопия) выявляется гиперемия барабанной перепонки, в клинике преобладает выраженная боль, нарушение поведения во сне, при кормлении.
• Снижение слуха, выявляемое при аудиометрии, камертональном исследовании (у детей старшего возраста).

Детям от 6 мес. до 2 лет при сомнениях в диагнозе назначают общее наблюдение в течение 72 ч. и отоскопически оценивают динамику ОСО на фоне симптоматической терапии (обезболивающие – системные и топические, сосудосуживающие препараты, местная терапия – ингаляции, компрессы на ухо).

У детей старше 2 лет диагностика ОСО наиболее успешна, т. к. их коммуникативные возможности позволяют им четко показывать больное ухо, дети этого возраста активно участвуют в процессе лечения.

К наиболее тяжелым нежелательным последствиям антибиотикотерапии у детей раннего возраста относятся расстройства желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), которые встречаются у 16% больных [15]. Если учесть, что в симптомокомплексе отита у детей младшего возраста нередко уже присутствуют расстройства со стороны ЖКТ (рвота, диарея, задержка стула, кишечные колики), то к выбору стартового антибиотика следует относиться с особой ответственностью. Это связано с тем, что усиление диарейного синдрома у детей с ОСО на фоне приема антибиотиков вынуждает врача перейти на парентеральную форму антибактериальной терапии, которая может проводиться у детей только в условиях стационара в соответствии с регламентирующими документами. Соответственно, непродуманный выбор стартового антибиотика даже в случае среднетяжелого неосложненного среднего отита, который может и должен лечиться амбулаторно, потребует изменения уровня оказания медицинской помощи, а именно госпитализации со всеми возможными последствиями и необоснованными экономическими затратами на лечение ОСО.

При этом до 20% случаев диареи могут быть обусловлены избыточным ростом C. difficile на фоне угнетения нормальной неспорообразующей анаэробной микрофлоры толстого кишечника. Makins et al. (2009) указывают, что при развитии токсического мегаколона, псевдомембранозного колита велика вероятность сепсиса, перфорации кишечника, что в ряде случае приводит к летальному исходу. Вероятность развития псевдомембранозного колита относительно велика при применении пенициллинов, фторхинолонов, линкозамидов [10].

Злоупотребление антибиотиками не только приводит к нарушению естественной микрофлоры кишечника, но и увеличивает риск развития заболеваний кишечника в среднем на 50%. Так, у 12% пациентов, которым ставится диагноз «язвенный колит» или «болезнь Крона», в анамнезе отмечен прием в течение последних двух лет более трех видов антибиотиков. На каждые 20 пациентов, которым прописывались антибактериальные препараты, приходится один случай язвенного колита [17]. Следует учесть, что в 95% случаев детям при простуде назначается несколько лекарственных препаратов, и на долю антибиотиков приходится 60%. Только на прием аминопенициллина у 29% детей развиваются такие реакции, как рвота, понос, сыпь [2, 3].

Совершенно новое направление в снижении нарушений со стороны ЖКТ на фоне применения амоксициллина/ клавуланата связано с введением в структуру лекарственной формы добавочного компонента, например пребиотика

Антибиотики, применяемые для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, одновременно поражают полезные бактерии, находящиеся в толстом кишечнике, в частности Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum, которые не только необходимы для адекватного пищеварения, детоксикации, абсорбции, выработки витаминов, гормонов, предотвращения рака, но и входят в состав первой линии защиты против патогенной микрофлоры. Элиминация симбиотических бактерий создает предпосылки к развитию устойчивых дрожжевых инфекций, нарушению нормального биоценоза по всему ЖКТ, начиная с орофарингеального кандидоза с извращением вкуса до ААД (антибиотик-ассоциированная диарея) с размножением С. difficile в кишечнике [4]. Возрастает вероятность колонизации верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта высоковирулентным и St. аureus с множественной лекарственной устойчивостью[2].

По данным опроса 5 978 специалистов из 35 городов РФ, проблема диспептических и дисбиотических расстройств актуальна для 100% терапевтов, 84% педиатров, 97% гастроэнтерологов и 56% оториноларингологов.

Невозможность отказа от антибиотиков при инфекциях с высоким риском серьезных септических осложнений, в т. ч. при таких заболеваниях, как отиты, синуситы (особенно у детей младшего возраста), заставила пойти по другому пути.

Лактулоза в кристаллической форме ангидро отличается высочайшей степенью очистки по сравнению с обычной лактулозой в сиропе. Важно, что лактулоза в пребиотических дозах не взаимодействует со структурой антибиотика и, соответственно, не влияет не его фармакокинетику и клиническую эффективность. Введение лактулозы способствует нарастанию концентрации бифидобактерий и лактобактерий в толстом кишечнике, при этом колония бифидобактерий увеличивается в тысячу раз, что приводит к повышению иммунитета [5, 8]. Экоантибиотики представлены в наиболее востребованных группах антибиотиков таких как: аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, макролиды, фторхинолоны)

Оценить эффективность и переносимость препарата Экоклав® в сравнении с препаратом Аугментин® при приеме по эквивалентной схеме в терапии детей с диагнозом «Одно- или двусторонний острый средний отит средней или тяжелой степени тяжести», а также оценка влияния препаратов Экоклав® и Аугментин® на индигенную (здоровую) микрофлору кишечника.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинической картины острого отита в момент обращения с учетом состояния ЖКТ и оценить эти изменения в динамике.
2. Провести лабораторные микробиологические исследования носоглотки, глотки, кишечника на разных этапах лечения в группах сравнения.
3. Провести в группах сравнения инструментальные исследования, подтверждающие эффективность антибиотиков, комбинированных с лактулозой-ангидро, на течение отита и состояние ЖКТ.

Дизайн исследования

Проспективное открытое рандомизированное исследование на 60 пациентах в возрасте от 3 до 5 лет. Все пациенты были разделены на 2 группы по 30 человек. Микробиологическое исследование слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки проводилось у 26 человек каждой группы. Пациенты основной группы получали экоантибиотик Экоклав (амоксициллин/клавуланат + лактулоза ангидро) в течение 7 сут. в дозе 45 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приема. В исследовании применялась детская форма Экоклава (порошок для приготовления суспензии, содержащий 250 мг амоксициллина + 62,5 мг клавулановой кислоты/5 мл), разрешенная к применению у детей с первых дней жизни. Пациенты контрольной группы получали Аугментин (амоксициллин/клавуланат)(порошок для приготовления суспензии 156 мг/5 мл) по стандартной схеме. Всем детям диагноз отита устанавливали на основании данных анамнеза, наличия жалоб, результатов оптической отоскопии.

В исследовании участвовали две группы специалистов – оториноларингологи, к которым непосредственно обращались дети с ОСО, и врачи-гастроэнтерологи окружного диагностического центра ЮАО г. Москвы (завотделением –В.В. Ежова).

Использовались дополнительные инструментальные исследования:

• Импедансометрия.
• Исследование акустического рефлекса.
• Отоакустическая эмиссия.
• Аудиометрия (по показаниям).

Всем пациентам проводили микробиологические исследования:

• посевов из носоглотки, взятых под контролем риноскопа (диаметр 2,7 мм, угол обзора 30°, Eleps, Россия), пробы брались из глубоких отделов устья глоточного отверстия слуховой трубы сверхтонкими тампонами;
• посевов из ротоглотки.

Исследования проводили в день обращения, на 7–10-й день и на 30-й день от начала лечения.

Гастроэнтерологами до начала исследования проводилась анамнестическая оценка состояния желудочно-кишечного тракта всех пациентов, по показаниям производилось обследование в соответствии с медицинскими стандартами (микробиологическое исследование кала с определением антибиотико- и фагочувствительности на 1-е и 7-е сут. от начала лечения).

Для объективной оценки переносимости препарата в перечень исследований были включены также и инструментальные методы исследования – эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), УЗИ брюшной полости, уреазный тест.

В группе Экоклава было 27 детей с острым катаральным средним отитом среднетяжелого течения, 3 ребенка – с гнойным перфоративным отитом тяжелого течения (90 и 10 % соответственно). В группе Аугментин – 26 детей с катаральным отитом и 4 – с гнойным перфоративным отитом (86,7 и 13,3% соответственно).

При инструментальном исследовании (импедансометрии) 26 больных основной группы (Экоклав®) было установлено, что у 76,9% пациентов присутствовал экссудат (тип В). Дисфункция слуховой трубы отмечалась у 23,1% (тип С). При этом акустический рефлекс не регистрировался у 80% детей. Не прошли тест отоакустической эмиссии 56% детей. Из 16 детей, которым было предпринято аудиометрическое исследование, тугоухость первой степени диагностировалась у 75%, второй степени – у 6,25%, у 18,75% пациентов слух был в норме.

Соответственно, в группе сравнения (Аугментин) исследования были выполнены у 28 детей. У 63,3% пациентов отмечалось наличие экссудата, а дисфункция у 20%; 16,7% детей имели тип А. Акустический рефлекс не регистрировался у 28,6% детей. Не прошли тест отоакустической эмиссии 37,9% больных. Тугоухость первой степени диагностировалась у 4 из 7 обследованных детей (по данным аудиометрии).

Таким образом, обе группы по основным параметрам клиники отита, возрастным и половым показателям были практически идентичны.

По завершении 7-дневного курса антибиотикотерапии при контрольном обследовании 26 пациентов группы Экоклав® наличие экссудата (тип B) выявлено у 14% детей, дисфункция слуховой трубы (тип С) определялась у 38,4%, нормализация слуха, по данным импедансометрии, была отмечена у 46,1% детей. Отсутствие акустического рефлекса наблюдалось только у 19% детей. А тест отоакустической эмиссии прошли 84,4%, не прошли, соответственно, 15,6%. Слух нормализовался у 86% детей (по данным аудиометрии).

При обследовании через 7 дней 26 пациентов группы Аугментина наличие экссудата в ухе (тип В) регистрировалось у 7,7% детей, дисфункция слуховой трубы (тип С) была выявлена у 50%, нормализация слуха, по данным импедансометрии, была отмечена у 43,3% детей. Отсутствие акустического рефлекса наблюдалось у 11,5% детей. Тест отоакустической эмиссии прошел 91%, не прошли 8% пациентов. Из 18 обследованных слух нормализовался у 88% детей (по данным аудиометрии).

Обследование 26 больных основной группы было проведено на 30-е сут. после начала лечения. Экссудат в ухе сохранялся у 11,5% детей, дисфункция слуховой трубы наблюдалась у 7,7%. Нормализация слуха – тип А – отмечалась у 88,8% детей. Акустический рефлекс отсутствовал у 15,3%, тест отоакустической эмиссии прошли все пациенты. По данным аудиометрии, проведенной у 20 детей, нормализация слуха отмечена у 100%.

В группе сравнения в обследовании на 30-е сут. после начала лечения участвовали также 26 пациентов. Экссудат был выявлен у 7,7% детей, дисфункция слуховой трубы (тип С) наблюдалась у 15,4%. Нормализация слуха – тип А – фиксировалась у 76,9% детей. Акустический рефлекс отсутствовал у 11,5%, тест отоакустической эмиссии не прошли 2 больных (7,7%). Тугоухость первой степени (по данным аудиометрии) имели 3 из 19 обследованных (15,7%), у остальных детей слух нормализовался (84,2%).

Микробиологическое исследование включало определение состава микрофлоры носоглотки и ротоглотки до начала лечения и на различные сроки после его окончания. Приведены данные определения содержания S. pneu mo niae, H. inluenzae, M. catarr halis и St. aureus. Из представленных данных видно, что эффект применения антибиотиков был различным.

Эффективность препарата Экоклав® в отношении всех перечисленных возбудителей оказалась высокой – на момент окончания лечения выявить данные микроорганизмы в носоглотке не удавалось.

В то же время в группе сравнения после курса антибиотикотерапии M. catarr halis и St. aureus были выявлены у 3,57% пациентов. Здесь нужно отметить, что лечение Аугментином не повлияло на частоту встречаемости St. aureus у пациентов, тогда как применение Экоклава позволило элиминировать этот патоген, несмотря на то что его частота изначально была выше (7,7% в основной группе и 3,57% в группе сравнения).

Через 30 сут. данные посева из носоглотки выявляют достоверную разницу в результатах: St. aureus в основной группе определялся в 26%, тогда как в группе сравнения – в 35,7% случаев.

Как показали результаты посева из ротоглотки, при использовании Экоклава наблюдался выраженный санирующий эффект. На 7-й день от начала лечения в группе Экоклава колонизация St. aureus в ротоглотке выявлена не была, тогда как в группе Аугментина этот патоген был выявлен у 10,7% пациентов. После окончания антибиотикотерапии происходит естественная колонизация слизистой ротоглотки, в т. ч. St. aureus. Степень такой колонизации пропорциональна степени поражения нормофлоры в результате антибиотикотерапии. Через 30 дней после лечения Экоклавом колонизация ротоглотки St. aureus была выявлена только у 27% пациентов, тогда как после терапии Аугментином St. aureus выявлялся чаще – в 35% случаев.

Таблица 1. Микрофлора носоглотки и ротоглотки на различные сроки от начала антибиотикотерапии

Влияние антибиотикотерапии на состояние ЖКТ

Одновременно проводилось исследование состояния ЖКТ у двух групп пациентов. В основной группе сопутствующая гастропатология наблюдалась у 13 человек (43%). Для оценки клинической переносимости антибактериальных препаратов нами была разработана карта пациента. Результаты оценивались по 4-балльной системе.

Как видно из представленных данных (см. таблицу 2), отклонения от нормы в микрофлоре кишечника до начала антибактериальной терапии выявлены в обеих группах пациентов.

После окончания курса терапии в группе Экоклава явления дисбактериоза оказались менее выражены, чем в группе Аугментина.

Так, после лечения в группе сравнения (Аугментин) частота дисбактериоза увеличилась – возросло число пациентов с нарушением содержания бифидобактерий до 67 %, лактобактерий – до 37%, с выявленным ростом дрожжеподобных грибов – до 43%, с наличием клебсиелл – до 13%. В основной группе (Экоклав®), наоборот, произошло увеличение доли пациентов с нормальным биоценозом кишечника: нормальное содержание бифидобактерий выявлено у 73% детей, лактобактерий – у 97%. Роста дрожжеподобных грибов не отмечалось.

Таким образом, прослеживается следующая закономерность: использование экоантибиотика Экоклава в дозе 45 мг/кг массы тела в сутки нивелирует развитие дисбиоза у пациентов при проведении антибактериальной терапии.

Сравнительное исследование эффективности и переносимости препаратов Экоклав® и Аугментин у детей с одно- и двусторонним острым средним отитом средней или тяжелой степени тяжести

		Частота и выраженность симптомов нарушения пищеварения
		Частота в баллах (от 0 до 5)			Выраженность в баллах (от 0 до 4)
ВИЗИТЫ		V1	V2	V3	V1	V2	V3
ЭКОКЛАВ		2,00	1,11	0,21	2,00	1,07	0,21
АУГМЕНТИН		1,72	2,34	1,17	1,52	2,14	1,03

Сравнительное исследование эффективности и переносимости препаратов Экоклав® и Аугментин у детей с одно- и двусторонним острым средним отитом средней или тяжелой степени тяжести

		Патогены		Грибы дрожжеподобные		Лактобактерии		Бифидобактерии
		До лечения(lg КОЕ)	После лечения(lg КОЕ)	До лечения(lg КОЕ)	После лечения(lg КОЕ)	До лечения(lg КОЕ)	После лечения(lg КОЕ)	До лечения(lg КОЕ)	После лечения(lg КОЕ)
ВИЗИТЫ		V1	V2	V1	V2	V1	V2	V1	V2
ЭКОКЛАВ		0,25	0,14	2,68	3,11	7,64	8,00	7,61	8,29
АУГМЕНТИН		0,21	0,17	3,00	3,86	7,69	7,24	7,79	7,07

Согласно представленным данным (рис 1-4) у детей основной группы, после терапии Экоклавом, произошло увеличение концентрации бифидо- и лактобактерий (lg koe). концентрация дрожжеподобных грибов не превышала норму.

Включение экоантибиотика в схему антимикробной терапии нивелирует характерные для антибиотиков нежелательные явления, связанные с их неблагоприятным воздействием на состояние микробиоценоза кишечника.

Экоантибиотики препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи, не провоцируют кандидозов.

Кроме того, очень важно, что экоантибиотики в процессе антимикробной терапии обеспечивают высокую эффективность, вследствие того, что они обладают лучшей терапевтической переносимостью, тем самым повышают приверженность пациентов к лечению и позволяют добиться высокого комплаенса по соблюдению режима приема препарата.

В практике детского оториноларинголога применение экоантибиотиков особенно перспективно, т. к. с одной стороны, они высокоактивны в отношении патогенных микробов, а с другой стороны — имеют высокий уровень безопасности.

Благодаря наличию в составе экоантибиотика пребиотика лактулозы-ангидро, в процессе антимикробной терапии поддерживается нормальный кишечный микробиоценоз, тогда как применение традиционного антибиотика вызвало дисбаланс кишечного микробиоценоза и значительно повысило риск развития кандидоза.

Для объективной оценки переносимости антибактериальных препаратов в перечень исследований были включены и инструментальные методы: ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, уреазный тест.

Компонент микрофлоры	Доля пациентов с нормальной микрофлорой и нарушениями в различных компонентах микрофлоры при применении различных антибиотиков, n (%)
	Экоклав				Аугментин
	На начало антибиотикотерапии		На 7-е сут. антибиотикотерапии		На начало антибиотикотерапии		На 7-е сут. антибиотикотерапии
	Норма	Отклонение от нормы	Норма	Отклонение от нормы	Норма	Отклонение от нормы	Норма	Отклонение от нормы
Патогенные энтеробактерии	-	-	-	-	-	-	-	-
Общее количество E. coli	25 (83,33%)	5 (16,67%)	-	-	26 (86,67%)	4 (13,33%)	26 (86,67%)	4 (13,33%)
E. coli со слабовыраженными ферментативными свойствами	29 (96,67%)	1 (3,33%)	-	-	-	-	-	-
Лактозонегативная E. coli	26 (86,67%)	4 (13,33%)	27 (90,00%)	3 (10,00%)	27 (90,00%)	3 (10)	26 (86,67%)	4 (13,33%)
Гемолизирующая E. coli	27 (90,00%)	3 (10,00%)	27 (90,00%)	3 (10,00%)	28 (93,33%)	2 (6,67%)	26 (86,67%)	4 (13,33%)
Дрожжеподобные грибы	28 (93,33%)	2 (6,67%)	29 (96,6%)	1 (3,3%)	27(90,00%)	3 (10,00%)	17 (56,67%)	13(43,33%)
Бифидобактерии	16 (53,33%)	14 (46,67%)	22 (73,33%)	8 (26,67%)	13 (43,33%)	17 (56,67%)	10 (33,33%)	20 (66,67%)
Лактобактерии	22 (73,33%)	8 (26,67%)	29 (96,67%)	1 (3,33%)	25 (83,33%)	5 (16,67%)	19 (63,33%)	11 (36,67%)

Изменения при УЗИ органов брюшной полости в обеих группах до и после лечения существенно не отличаются, проведенная антибактериальная терапия ведет к незначительному отклонению лишь в группе сравнения, где показатель возрастает с 40 до 57%.

Уреазный тест проводился всем детям в 2 группах до и после окончания лечения, при этом инфицированность H. pylori достоверно (p < 0,01) снижалась в той и другой группах.

Поскольку АБТ может вызывать ряд нежелательных явлений, преимущественно со стороны органов ЖКТ, и в частности развитие дисбиоза кишечника, мы уделяли этому вопросу пристальное внимание при исследовании экоантибиотика Экоклав®.

Так, изменения микрофлоры ЖКТ при приеме Экоклава были менее выражены и отмечалось более быстрое восстановление после его отмены. Это подтверждает профилактическое значение лактулозы в составе препарата, которая позволяет предупредить развитие дисбактериоза кишечника, что особенно актуально при лечении детей с сопутствующей гастроэнтерологической патологией.

Таким образом, результаты комплексного исследования воздействия экоантибиотика Экоклав® на микрофлору носоглотки, ротоглотки и кишечника позволяют сделать вывод о его высокой эффективности в плане эрадикации патогенной микрофлоры. Препарат позволяет быстро излечить основное заболевание (острый средний отит) при бережном сохранении микрофлоры основных биотопов.

1. Гаращенко Т.И., Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия ЛОР заболеваний в детском возрасте. Детская оториноларингология. 2005, 2. 285-299.

2. Извин А.И., Катаева Л.В. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних дыхательных путей в норме и припатологии. М., 2009. 138.

3. Лучшева Ю.В., Изотова Г.Н. Местная терапия при фарингите. РМЖ. 2011. 19. 6(400). 420-426.

4. Козлов Р.С., Андреева И.В., Стецюк О.У. Основные аспекты безопасности антибиотиков в амбулаторной практике: мифы и реальность. Пособие для врачей. Смоленск: МАКМАХ, 2013. 64.

5. Корниенко Е.А. Актуальные вопросы коррекции кишечной микрофлоры у детей. М., 2006. 24.

6. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации. Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страучнского. М., 2006. 42.

7. Ткаченко Е.И., Рязанцев С.В., Орешко Л.С., Карков А.А, Антибактериальная терапия инфекций верхних дыхательных путей – защита индигенной микрофлоры. Рос. оторинолар. 2012. 12. 38-42.

8. Bellongue J, Crociani J, Grill GP. In vitro study of the effect of lactulose and Laktitol on growth and metabolism of intestinal bacteria. Gut. 1995. 37(Suppl. 2). 48.

9. Hцgenauer C, Hammer HF, Krejs GJ et al. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin. Infect Dis. 1998. 27(4). 102-110.

10. Makins R, Ballinger A. Gastrointestinal side effects of drugs. Expert Opin Drug Saf. 2003. 2(4). 421-9.

11. Owens RC Jr, Ambrose PG. Antimicrobal safety: focus on fluoroquinolones. Clin Infect Dis. 2005. 41 (Suppl 2). 144-57.

12. Pichiero ME. Advances in the Diagnosis and Treatment of Pediatric Infectious Diseases: Otitis Media. Pediatr. Clin. Of North Am. 2013. 60. Is2. 391-407.

13. Salvo F, Sarro A, Caputi AP et al. Amoxacillin and amoxicillin plus clavulanate: a safety review. Expert Opin Drug Saf. 2009. 8(1). 111-8.

14. Shehab N, Patel PR, Srininvasan A et al. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events. Clin. Infect. Dis. 2008. 47. 735-743.

15. Siegel RM, Kicly M, Bien JP et al. Treatment of otitis media with obstruction and safety net antibiotic prescription. Pediatrics. 2003. 112. 527-31.

16. Smith NSP. Antibiotic treatment for acute otitis media. Int. Journ. Of Pediatric Otol. 2013. 77. Is.5. 873-874.

17. Steele RW, Kearms GL. Antimicrobal therapy for pediatric patients. Pediatric Clinics of North America. 1989. 36. 5. 1342-1349.

18. Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP, del Mar C, Rovers MM. Antibiotics for acute otitis media in children Cochrane AcuteRespiratory Infections Group31 JAN 2013 DOI: 10.1002/14651858.CD000219.pub3.