Атопический дерматит, нарушения адаптации и дисбактериоз кишечника

Атопический дерматит, нарушения адаптации и дисбактериоз кишечника
Дисбактериоз может быть причиной так называемых болезней адаптации, к которым относят и кожную реакцию на введение новых продуктов, возникающую у детей первого года жизни. Эта реакция официально обозначается как атопический дерматит.
Авторы: Копанев Ю. А.
ФГУН Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва.
Ключевые слова: #атопический дерматит, #нарушения адаптации, #нормофлора, #дисбактериоз кишечника
В основе появления атопического дерматита лежит срыв адаптации. В свою очередь, срыв адаптации, вызванный дисбактериозом, приводит к усугублению дисбактериоза — возникает порочный круг. Итогом может быть стойкий дисбактериоз кишечника, развитие глубокого дисбаланса и формирование хронического аллергического заболевания, которое может продолжаться на протяжении многих последующих лет.

Причины возникновения атопического дерматита

Атопический дерматит (АД) — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, проявляющееся интенсивным зудом, симпатергической реакцией кожи, папулезными высыпаниями и выраженной лихенификацией в сочетании с другими признаками атопии. АД возникает, как правило, в раннем детском возрасте, имеет возрастные особенности локализации, характеризуется гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. АД существенно влияет на качество жизни, может быть причиной нарушений сна, снижения активности, невротических состояний и приводить к формированию бронхиальной астмы и, соответственно, инвалидизации [1, 9].

Среди этиологических факторов, приводящих к развитию АД, указывают на сенсибилизацию к пищевым аллергенам, особенно в детском возрасте. Это связано с врожденными и приобретенными нарушениями функций пищеварительного тракта, неправильным вскармливанием, ранним введением в рацион питания высокоаллергенных продуктов, кишечным дисбактериозом, наличием высокого титра условно-патогенной флоры (УПФ), нарушением цитопротективного барьера и т. д., что способствует проникновению антигенов из пищевой кашицы через слизистую оболочку во внутреннюю среду организма и формированию сенсибилизации к пищевым продуктам [6, 7, 10].

Большинство аллергических проблем в той или иной степени связаны с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ). Особенно это относится к аллергодерматозам, в том числе к АД. В кишечнике постоянно имеются или транзитом проходят более 90% всех антигенов, с которыми контактирует человек — именно там находятся основные элементы противоаллергической защиты, а кишечная стенка содержит огромное количество иммунокомпетентных клеток, что позволяет некоторым исследователям считать кишечник одним из ключевых органов иммунной системы. Если происходят какие-то нарушения в барьерной функции ЖКТ, в кровь из кишечника начинают поступать различные токсины и антигены, ставшие аллергенами.

Аллергенами могут являться продукты жизнедеятельности условно-патогенной флоры [4] и паразитов, обитающих в просвете кишечника, а также пища, не подвергшаяся достаточному расщеплению. Они сенсибилизируют организм больного, способствуют выработке специфических IgE-антител и последующему выбросу гистамина из тучных клеток, что и определяет клиническую картину пищевой аллергии. Как известно, окружающая среда обильно заселена микроорганизмами. Многие из них не способны к сосуществованию с макроорганизмом, другие являются сапрофитами, третьи — симбионтами, т. е. организмами, способными сосуществовать с другими биологическими видами во взаимосвязанном и обоюдовыгодном взаимодействии. Симбионты необходимы для нормальной жизнедеятельности организма-хозяина.

В нормальных физиологических условиях организм человека содержит сотни различных видов микроорганизмов. Термин «нормальная микрофлора» объединяет микроорганизмы, выделяемые из организма здорового человека: с кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочеполовой системы. Нижние отделы тонкой и особенно толстой кишок представляют резервуар бактерий всего организма.

Нормофлорой принято считать совокупность типичных для определенного биологического вида ассоциаций микроорганизмов, естественная жизнедеятельность которых происходит в тех органах и тканях макроорганизма, которые сообщаются с внешней средой. Нормофлора выполняет важнейшие физиологические и иммунологические функции в макроорганизме и составляет с ним единое целое.

Общая численность бактерий кишечника достигает 1014 клеток, что почти на порядок больше числа клеток всех органов и тканей макроорганизма. Показано, что естественной формой существования в природе любых микроорганизмов является иммобилизованное состояние, т. е. 99,9% бактерий в природе обитает в виде микроколоний, фиксированных к различным поверхностям [12].

Прикрепление микробных клеток к твердым поверхностям происходит в три этапа: на первом — за счет слабых взаимодействий осуществляется обратимая адгезия; второй этап заключается в неспецифической адгезии с помощью фимбрий и пилей, включая возникновение водородных и ионных связей; на третьем этапе происходит образование усиливающего адгезию внеклеточного материала (полисахаридов). Таким образом, формируется биопленка, через которую осуществляется контакт между просветом кишечника и слизистой оболочкой.

Биопленка, покрывающая слизистые оболочки кишечника, кроме полисахаридов микробного происхождения, состоит из колоний микроорганизмов, а также муцина, продуцируемого бокаловидными клетками. Микроорганизмы в составе биопленки в десятки и сотни раз более устойчивы к воздействию неблагоприятных факторов по сравнению с тем, когда они находятся в свободноплавающем состоянии [12]. В отличие от свободноживущих бактерий, представители нормофлоры в животном организме способны фиксироваться лишь к определенным рецепторам кожи и слизистых оболочек. Наиболее многочисленна и разнообразна по составу группа бактерий толстого мукозного слоя, покрывающего внутреннюю поверхность пищеварительного тракта. Нормофлорой ЖКТ для человека являются бифидобактерии, лактобактерии и кишечная палочка с нормальной ферментативной активностью. В составе биопленки эти виды бактерий в норме должны составлять до 99% всей кишечной микрофлоры.

Кроме нормофлоры, в кишечнике человека может присутствовать сапрофитная и условно-патогенная флора. Сапрофитная флора представлена эпидермальным и сапрофитными стафилококками, энтерококками, дрожжами, нейссериями и другими видами бактерий. УПФ кишечника может быть представлена гемолитическими стрептококками, золотистым стафилококком, спорообразующими анаэробами, лактозонегативными энтеробактериями, гемолизирующей кишечной палочкой, грибами рода Candida. В норме количество УПФ не должно превышать 103–106 КОЕ в 1 г фекалий, или 10 % общего количества микробов [5].

Нормофлора кишечника участвует во многих жизненно важных процессах макроорганизма, который, в свою очередь, является для нее средой обитания. 

Основные функции кишечной микрофлоры можно сформулировать следующим образом:

  • барьерная (как механическая защита слизистой оболочки от различных повреждений, так и защита от проникновения в слизистую оболочку и системный кровоток нежелательных веществ); 
  • ферментативная (участие в пищеварении, в том числе синтез лактазы); 
  • участие в процессах опорожнения (за счет выделяющихся в процессе жизнедеятельности бактерий веществ, стимулирующих моторику ЖКТ); 
  • участие в обмене веществ (синтез и усвоение многих витаминов и микроэлементов);
  • участие в иммунных процессах (в том числе конкуренция с УПФ).

Нормофлора пищеварительного тракта играет важную роль в защите организма от токсических воздействий экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов. Она защищает макроорганизм от токсичных соединений, не только поступающих в организм с пищей, водой, воздухом, но и образующихся внутри него. Это первое звено в каскаде защитных реакций организма на повреждающие воздействия. Слой: слизь — IgA — нормофлора, занимает все поверхности,  образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации макромолекул, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [11]. Нормофлора тормозит процессы декарбоксилирования пищевого гистидина, уменьшая тем самым синтез гистамина, а следовательно, снижает аллергический потенциал энтерального питания для детского организма.

Нормофлора, заключенная в высокогидратированный экзополисахаридно-муциновый матрикс (биопленку), как перчатка, покрывает кожу и слизистые оболочки, являясь одновременно и частью окружающей среды, и частью макроорганизма. Фактически микрофлора — буфер, граница между внешней и внутренней средой человека. За счет такого своего уникального положения микрофлора является ключевым, наряду с иммунной системой, элементом обеспечения адаптации человека к окружающей среде, в том числе к питанию.

Адаптация (на средневековой латыни adaptatio — приспособление) в биологии и медицине — приспособление живых организмов к меняющимся условиям существования в результате изменения морфологических и физиологических особенностей и поведения. Адаптацией называется также процесс привыкания. Система адаптации обеспечивает приспособление организма к различным антигенам, т. е. любым веществам, отличающимся по своей структуре от генотипа, в том числе компонентам пищи, микроорганизмам и конечном счете ко всему, что окружает человека. 

Другой важный компонент системы адаптации — иммунная система. Любой контакт с антигеном находится под иммунным контролем: сначала иммунная система «знакомится» с антигеном, запоминает его (а при новом контакте распознает чужеродное вещество) и, если оно представляет опасность, уничтожает его (в случае болезнетворных микробов, ядов, токсинов), либо, если опасности для организма нет, проявляет по отношению к нему толерантность — невосприимчивость. 

Если все системы адаптации работают слаженно и нормально, антигены не становятся аллергенами — организм адекватно реагирует на окружающую среду, а также на пищу и многочисленные инфекционные агенты внутренней и внешней среды. Сбой в системе адаптации приводит к неадекватному ответу, одним из проявлений которого является АД. Аллергия (в том числе АД) — по сути, неоправданно сильный, извращенный, ответ макроорганизма на какие-то воздействия как извне, так и изнутри, фактически это срыв адаптационных механизмов.

Материалы и методы исследования

В этиологии и патогенезе развития АД имеются не только иммунные нарушения, но и нарушения в микроэкологии ЖКТ (обозначаемые как дисбактериоз кишечника), чему имеется немало подтверждений. При обследовании большого количества детей с различными аллергодерматозами выявлено, что нарушения кишечной микрофлоры отмечались у 92,8% детей, при этом более выраженные отклонения в составе биоценоза соответствовали более тяжелому течению аллергодерматоза — это связано с ускоренным проникновением пищевых и микробных антигенов в кровь и сенсибилизацией организма [8]. 

Доказана связь неатопических экзем с инфекционными агентами, в частности со стафилококковой, стрептококковой инфекциями, грибами рода Candida, гемолитической E. сoli и другими представителями УПФ. В некоторых исследованиях получены данные о том, что продукты расщепления стафилококкового энтеротоксина и других микроорганизмов высоко гомологичны IgЕ-рецептору. Микробные энтеротоксины фиксируются на В-лимфоцитах, что стимулирует синтез IgЕ, вызывая вторичную гиперсенсибилизацию. Это играет важную роль в поддержании кожного воспаления при атопическом дерматите. Кроме того, продукты жизнедеятельности микроорганизмов — токсины — могут накапливаться в организме человека [7]. У здоровых людей они инактивируются бактериями нормофлоры. В условиях дисбактериоза кишечника эти токсины вызывают реактивное воспаление поджелудочной железы, печени, нарушают функцию этих органов, что вызывает еще более выраженный дисбактериоз кишечника, в результате которого нарушается расщепление и усвоение жизненно важных питательных веществ. Кроме того, крупные молекулы повреждают биопленку, усугубляя дисбактериоз, и, всасываясь, напрямую воздействуют на тучные клетки, вызывая их дегрануляцию по механизму псевдоаллергии. Кстати, заболевания ЖКТ могут способствовать и развитию респираторной аллергии.

Дисбактериоз бывает двух типов: со снижением количества нормальной кишечной микрофлоры или с повышением количества УПФ (табл. 1) [3]. Оба типа дисбактериоза могут привести к формированию АД. При первом типе (дефицит полезных бактерий) аллергические проблемы появляются из-за истончения биопленки, что нарушает барьерную функцию ЖКТ, — развивается пищевая сенсибилизация. Особенно неблагоприятно для организма снижение бифидобактерий, поскольку они составляют не менее 95% биопленки — их значительный дефицит это всегда третья степень дисбактериоза, независимо от количества других представителей нормофлоры. При втором типе дисбактериоза (избыточное количество УПФ) в слизистую оболочку, а затем в системный кровоток поступает большое количество инфекционных антигенов, что в итоге приводит к сенсибилизации организма. Особенно сильно способствует сенсибилизации и развитию АД сочетание дефицита полезных бактерий с избыточным ростом УПФ.

Таблица 1

Группировка микробиологических отклонений в кишечнике по типу и степени

Степень дисбактериоза

Дисбактериоз I типа

Снижение количества нормофлоры

Дисбактериоз II типа

Повышение суммарного количества УПФ

I степень

кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью; нормальное или незначительно сниженное количество бифидо- и лактобактерий

до 10% (или присутствие одного вида УПФ в количестве до 106 включительно)

II степень

лактобактерий (105 и менее); нормальное или незначительно сниженное количество бифидобактерий, любое количество кишечной палочки

от 11 до 50% (или присутствие нескольких видов УПФ в количестве до 106 включительно каждого)

III степень

бифидобактерий (107 и менее), любое количество лактобактерий и кишечной палочки.

от 51% и выше (или присутствие любого из видов УПФ в количестве 107 и более)

 

Тактика лечения дисбактериоза

Тактика лечения дисбактериоза отличается от типа и степени микробиологических нарушений. При дисбактериозе I типа со снижением нормофлоры показано назначение пробиотиков.

Микробиологическая коррекция при дисбактериозе I типа

  • I степень. Сухие (бифидумбактерин, бификол, ацилакт, линекс, примадофилюс и др.) или жидкие (нормофлорины, габрифлорины, эуфлорины и др.) пробиотики в поддерживающей дозе (5 доз/сут). Возможно применение биологически активных пищевых добавок (БАД) или лечебного питания («Бифилайф», «Наринэ», «Эвита» и др.). Курс лечения — 10–30 дней.
  • II степень. Применение препаратов лактобактерий (ацилакт, лактобактерин, нормофлорин-Л, биобактон-лакто и др.) в лечебной дозе (10 доз/сут). Возможно одновременное применение препарата бифидобактерий в поддерживающей дозе. Курс лечения — 30 дней.
  • III степень. Предпочтительно использовать жидкие пробиотики в лечебной дозе. Курс лечения — 30 дней. Затем возможно применение БАД или сухих пробиотиков в поддерживающей дозе. Курс — 10–30 дней.

При дисбактериозе II типа с повышенным уровнем УПФ решается вопрос о назначении антимикробных препаратов, а также иммунокоррекции комплексным иммуноглобулиновым препаратом (КИП). Эффективность монотерапии КИП в отношении лактозонегативных энтеробактерий составляет 95%, в отношении другой УПФ — 75–80% [2].

Микробиологическая и иммунологическая коррекция при дисбактериозе II типа

  • I степень. КИП по 1 дозе однократно. Курс: 5 дней.
  • II степень. При наличии чувствительности УПФ к бактериофагам — соответствующий бактериофаг в возрастной дозировке. Курс: 5 дней. КИП по 1 дозе однократно. Курс: 5–10 дней. Возможно применение кишечных антисептиков (нифуроксазид, хлорофиллипт, фуразолидон и др.). Курс: 7–10 дней.
  • III степень. КИП по 1 дозе однократно. Курс: 10 дней. Бактериофаги. Курс: 7–14 дней. После применения бактериофага возможно назначение кишечных антисептиков. Курс: 7–10 дней.

При сочетанном дисбактериозе применяют пробиотики, антимикробные препараты и иммунокоррекцию в зависимости от степени микробиологических отклонений каждого типа. При этом возможно назначение препаратов разных групп одновременно или последовательно. Но одновременное применение КИП с препаратами других групп (по личному опыту) дает более выраженный клинический и микробиологический эффект.

Часто воспалительные высыпания на коже обусловлены нарушением перистальтики кишечника (спастические колиты), которое приводит к выраженным запорам и зачастую является следствием дисбактериоза кишечника. Находясь в кишечнике иногда несколько дней, каловые массы, распадаясь, образуют аммиак, аммиачные кислоты, что, в свою очередь, тоже создает синдром эндотоксемии.

Наибольшее значение пищевая аллергия имеет в развитии АД у детей раннего возраста, а причинно-значимыми аллергенами являются белки коровьего молока, яиц, рыбы [6]. Соответственно, один из основных постулатов лечения — исключение огромного числа продуктов из рациона ребенка.

Очень часто врачи при появлении единичных высыпаний на коже исключают из рациона ребенка ценные питательные компоненты, при этом ничем их не заменяя, что приводит к выраженному нарушению всех видов обмена веществ и функционального состояния многих систем организма, для работы которых требуются достаточные количества белков, жиров и углеводов. При этом обострение заболевания часто обусловлено не самим продуктом, а нарушением его расщепления и всасывания. За полноценное расщепление и всасывание продуктов питания отвечает нормофлора кишечника. В большинстве случаев пищевой сенсибилизации можно обойтись без жестких диет, а эффективным лечением будет нормализация состояния ЖКТ, в том числе комплексное лечение дисбактериоза.

Роль лечения дисбактериоза и сопутствующих функциональных нарушений ЖКТ при АД подтверждается и собственным опытом, на основе которого могут быть даны рекомендации по ведению больных с АД.

Рекомендации по питанию: элиминационные диеты требуются не всегда. В большинстве случаев АД возможно излечение без исключения таких продуктов как: грудное молоко, белок коровьего молока, нежирное мясо, рыба и большинства других продуктов, которые ребенок может получать по своему возрасту. При этом нужно соблюдать определенные правила введения новых продуктов: вводить постепенно, по одному и оценивать индивидуальную реакцию на новый продукт. Избегать преждевременного введения прикорма. Не применять гидролизаты, поскольку они негативно влияют на кишечную микрофлору (способствуют развитию дисбактериоза), угнетают развитие системы пищеварения и развитие иммунной системы, что в итоге усугубляет течение АД и приводит к еще большему нарушению процессов адаптации. Личный опыт показывает, что постепенная замена смесей – гидролизатов, назначенных грудным детям по поводу «аллергии на белок коровьего молока» на обычную молочную смесь, в 99% случаев не только не ухудшает течение АД, но и, наоборот, приводит к значительному улучшению за счет нормализации процессов, происходящих в ЖКТ.

Рекомендации по лечению функциональных нарушений ЖКТ: лечение должно быть комплексным. Микробиологическая и иммунологическая коррекция проводится соответственно типу и степени дисбактериоза. Одновременно применяется сопутствующая терапия: ферментотерапия, желчегонные средства, пребиотики и др.

Для АД характерно волнообразное течение – чередование периодов обострения и ремиссий. Во время лечения дисбактериоза могут быть временные ухудшения, связанные с перестройкой системы адаптации и изгнанием из организма продуктов жизнедеятельности и распада УПФ. Особенно часто обострение дерматита происходит в начале лечения во время применения бактериофагов или кишечных антисептиков: микроорганизмы УПФ разрушаются под действием лекарственных средств, выделяется большое количество токсинов, которые организм элиминирует через кишечник и через кожу, что приводит, в том числе, к усилению клинических проявлений АД. Такое ухудшение не требует отмены или коррекции основной терапии. При обострении АД применяются антигистаминные средства и энтеросорбенты.

Энтеросорбенты связывают в кишечнике продукты распада УПФ, тем самым, уменьшая их влияние на кишечную стенку и предотвращая всасывание в системный кровоток. Оптимальным энтеросорбентом для применения в любом возрасте является препарат Лактофильтрум. Данный препарат имеет удобную форму применения (таблетки, которые можно измельчить), обладает высокой сорбционной активностью и за счет содержания в своем составе пребиотика лактулозы не вызывает запоров и не приводит к повреждению биопленки.

Восстановление нормального микробиоценоза кишечника и нормальной системы адаптации – процесс не быстрый. Пациентам рекомендуется объяснить, что потребуется время для достижения клинического эффекта (обычно – 3 – 4 недели от начала лечения). Возможно, также потребуется не один курс. При этом отсутствие мероприятий по нормализации систем адаптации, ассоциированных с кишечной микрофлорой, как правило, приводит к хроническому торпидному течению АД и необходимостью постоянного использования различных противоаллергических средств и элиминационных диет, значительно ухудшающих качество жизни.

Выводы

  1. Можно рассматривать дисбактериоз кишечника как одну из причин развития АД, поэтому необходимо лечение сопутствующей патологии ЖКТ под контролем гастроэнтеролога-инфекциониста.
  2. При АД показано назначение исследований ЖКТ, в частности микробиологического состояния ЖКТ (исследование фекалий на дисбактериоз).
  3. Комплексное лечение дисбактериоза дает существенное улучшение течения АД, вплоть до полного излечения.

Литература

1. Атопический дерматит: Рекомендации для практических врачей // Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Под общ. ред. Р. М. Хаитова, А. А. Кубановой. — М., 2002.

2. Копанев Ю.А., Соколов А.Л., Алешкин В.А. Действие комплексного иммуноглобулинового препарата на условно-патогенную флору // Врач. – 1998. – № 5. – С. 38.

3. Копанев Ю. А., Соколов А. Л. Дисбактериоз у детей. — М.: Медицина, 2008. — 128 с.

4. Короткий Н. Г., Тихомиров А. А., Белова А. В. Особенности развития инфекционных процессов и роль, бактериальных суперантигенов в формировании различных клинико-патогенетических вариантов атопического дерматита у детей // Педиатрия. — 2003. — № 2 (3). — С. 27–32.

5. Куваева И. Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей : Диетическая коррекция / — М.: Медицина, 1991. — 240 с.

6. Лусс Л.В., Сидорович О.И., Успенская К.С. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость: принципы диагностики и терапии  // Лечащий врач - 2007. - №4 - с.14 - 16.

7. Мазитова Л. П. Современные аспекты патогенеза и лечения аллергодерматозов у детей. // РМЖ. — 2001. — № 11. — 457 с. 

8. Сергеев Ю. В. Атопический дерматит. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике // Медицина для всех. — 2001. — № 2. — www.medi.ru [Электронный ресурс]. 

9. Смирнова Г. И. Аллергодерматозы у детей // Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1997. — 46 с.

10. Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Латышева Т.В., Лусс Л.В. и др.Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: Рук. для практикующих врачей /  - М.: Литтерра, 2007. - 504 с.

11. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 1 «Микрофлора человека и животных и ее функции». — М.: Издательство ГРАНТЪ, 1998. — 288 с.

12. Microbial biofilms / J. W. Costerton, Z. Lewandowski, D. E. Caldwell еt al. // Annu. Rev. Microbiol., 1995; 49: 711–745.

*- В данном разделе выложена лишь та часть научных статей и клинических исследований, которые имеются в публичном доступе.